【背景介紹】

氚（3H）標(biāo)記是研究藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)、放射自顯影、受體結(jié)合和受體占位性研究的重要工具。氚氣是制備標(biāo)記分子的首選氚源，因?yàn)樗哂休^高的同位素純度。氚標(biāo)記允許將放射性標(biāo)簽直接納入候選藥物，而不會對其化學(xué)和物理特性以及生物進(jìn)行實(shí)質(zhì)性改變。然而，由于缺乏試劑、低摩爾活性、受限的官能團(tuán)耐受性或安全問題，許多可靠的氫化或氫解反應(yīng)不能適用于氚標(biāo)記。氚化水（3H2O）存在問題，因?yàn)闃?biāo)簽會從無處不在的水中快速洗掉，而且實(shí)驗(yàn)人員可能會快速吸收放射性水，因此存在安全問題。然而，負(fù)載在碳上的鈀等非均相催化劑通過一種反應(yīng)機(jī)制起作用，該反應(yīng)機(jī)制也會導(dǎo)致藥物中其他明顯特征的官能團(tuán)減少。由于在需要氧化添加后，它們不能分解二氫，因此均相鈀催化劑可以與芳基（偽）鹵化物進(jìn)行化學(xué)選擇性反應(yīng)，但尚未用于氫解反應(yīng)。

【成果簡介】

德國馬克斯·普朗克煤炭研究所Tobias Ritter課題組，報(bào)告了一種具有明確定義的分子鈀催化劑的均相氫解反應(yīng)，展示了噻蒽離去基團(tuán)是如何通過后期C–H官能化選擇性引入藥物，與傳統(tǒng)離去基團(tuán)的相關(guān)鈀（II）催化劑的配位能力不同，實(shí)現(xiàn)了前所未有的雙氫催化。本工作表明，這種獨(dú)特的反應(yīng)性與定義明確的分子鈀催化劑的化學(xué)選擇性相結(jié)合，能夠?qū)π》肿铀幬镞M(jìn)行氚化，這些藥物包含的功能可能是多相催化劑無法耐受的。氘代反應(yīng)不需要惰性氣氛或干燥條件，因此具有實(shí)用性和穩(wěn)定性，能夠?qū)λ幬锏陌l(fā)現(xiàn)和開發(fā)產(chǎn)生直接影響。相關(guān)論文以題為“Tritiation of aryl thianthrenium salts with a molecular palladium catalyst”發(fā)表在 Nature上。

· 鈀催化劑的均相氫解反應(yīng)

氫氣氫解反應(yīng)是化學(xué)中研究廣泛的反應(yīng)之一，有著從生物質(zhì)降解到其他持久性鹵代污染物的氫解等眾多重要應(yīng)用。以銠、銥和釕為基礎(chǔ)的幾種定義良好、均相的過渡金屬催化劑，可拆分強(qiáng)氫鍵，用于無數(shù)次不飽和鍵的生產(chǎn)性氫解反應(yīng)。然而，由于大多數(shù)過渡金屬氫化物對碳-雜原子鍵的氧化加成反應(yīng)不起作用，因此，在藥物中往往不存在合適的不飽和鍵或會被加氫破壞，同樣的加氫催化劑一般不適合碳-鹵鍵的氫解。在含有二氫和芳基(假)鹵化物的情況下，二氫的氧化加成反應(yīng)通常較快，導(dǎo)致金屬氫化物處于較高的氧化狀態(tài)，不適合芳基(假)鹵化物的氧化加成反應(yīng)。因此，對于碳-雜原子鍵的氫解反應(yīng)，化學(xué)家們選擇了非均相催化劑，如負(fù)載在碳上的鈀，可以通過機(jī)械上截然不同的途徑有效地還原芳基(贗)鹵化物。催化劑表面化學(xué)吸附的活性氫的反應(yīng)性導(dǎo)致低化學(xué)選擇性，以及藥物中常見的其他官能團(tuán)的不希望的還原(圖1a)。在氧化加成連接的Pd(0)后，由于(偽)鹵化物與Pd(Ⅱ)的配位能力強(qiáng)于二氫(圖1b)，所以在平面d8 Pd (Ⅱ)四配位絡(luò)合物中沒有合適的配位位點(diǎn)進(jìn)行二氫配位。在交叉偶聯(lián)反應(yīng)和光氧化還原催化中，芳基鉿鹽比芳基鹵化物和芳基三氟甲磺酸鹽更具反應(yīng)性。

圖1. 鈀催化氫解氫分子

圖2. 均相鈀催化芳基硫錸鹽和芳基(偽)鹵化物的還原氘代反應(yīng)

· 氘代反應(yīng)的底物范圍

相比于能夠發(fā)生明顯同位素置亂的非均相氘代鹵化反應(yīng)，以芳基硫雜蒽鹽為催化劑的新型催化平臺為在不需要嚴(yán)格缺水或缺氧的條件下合成高同位素純度的氘代和三重化藥物分子提供了一條可行的途徑。本工作觀察到，對于芳基硫錸鹽起始原料，適當(dāng)選擇反離子可以降低其在四氫呋喃(THF)中的溶解度，隨著起始原料在固相的儲存起來，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，浸出料進(jìn)行轉(zhuǎn)化。將氫解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氚標(biāo)記反應(yīng)在微摩爾尺度上，在3H2氣體的亞大氣壓下進(jìn)行，以降低氚氣體泄漏的風(fēng)險(xiǎn)，并增加催化劑的負(fù)載量，以達(dá)到更快的反應(yīng)速率(圖4)。在放射合成過程中不需要特別注意排除空氣或水分，與氫交換反應(yīng)后的凈化相比，由于硫蒽鹽的陽離子性質(zhì)，放射標(biāo)記產(chǎn)物極性差異明顯，容易與原料分離。沒有同位素的擾亂和直接的純化導(dǎo)致高的摩爾活性，這通常是受體結(jié)合和占位研究所需要的。在所有的情況下，高的、可預(yù)測的位置選擇性使得單個(gè)的、定義良好的、標(biāo)記的分子通常無法通過氫同位素交換反應(yīng)，除非使用導(dǎo)向基團(tuán)。可能的反應(yīng)途徑后，本工作在圖5中勾勒出一條與所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)一致的可能反應(yīng)途徑。由催化過程中唯一觀察到的靜息態(tài)Pd[(PtBu3)]2生成具有催化活性的單配體Pd(0)催化劑，與觀察到的Pd[(PtBu3)]2中0.5的反應(yīng)級數(shù)一致。本工作通過測定在相同壓力下分別與H2和2H2發(fā)生獨(dú)立反應(yīng)的初始速率，確定了kH/kD=3.1的一級動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(KIE)，其中k為速率常數(shù)，在相同分壓下H2和2H2發(fā)生分子間競爭實(shí)驗(yàn)得到的平衡同位素效應(yīng)為1.1，與二氫結(jié)合前的Ar-TT+氧化加成反應(yīng)不一致，但與Ar-TT+氧化加成前的可逆二氫締合反應(yīng)一致。盡管芳基重氮鹽通常無法通過后期官能化獲得，但在本工作的反應(yīng)條件下，四氟硼酸聯(lián)苯重氮的氫解雖然效率較低，但與本工作的機(jī)理假設(shè)一致，因?yàn)樵谘趸映蓵r(shí)不會產(chǎn)生配位陰離子。與（偽）鹵化物相比，噻吩基可以選擇性地引入到復(fù)雜的小分子中。本工作在這里展示了缺乏對鈀的強(qiáng)配位和本征溶解性質(zhì)如何使蒽化學(xué)能夠解決均相鈀催化氫解對氚標(biāo)記小分子化學(xué)選擇性合成的挑戰(zhàn)。

【結(jié)論與展望】

總而言之，本工作報(bào)告了一個(gè)均勻的氫解反應(yīng)與一個(gè)定義良好的分子鈀催化劑，展示了噻蒽離去基團(tuán)是如何通過后期C–H官能化選擇性引入藥物，與傳統(tǒng)離去基團(tuán)的相關(guān)鈀（II）催化劑的配位能力不同，使之前未實(shí)現(xiàn)的與雙氫催化得以實(shí)現(xiàn)。種截然不同的反應(yīng)活性結(jié)合了定義良好的分子鈀催化劑的化學(xué)選擇性，使得含有功能性的小分子藥物的氚化作用能夠被非均相催化劑所耐受的。氚代反應(yīng)不需要惰性氣氛或干燥條件，因此具有實(shí)用性和穩(wěn)定性，可以對藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)產(chǎn)生直接影響。