合成鋅試劑

在合成藥物活性成分的過(guò)程中，形成新的碳-碳鍵至關(guān)重要。

一種廣泛且常用的方法是使用有機(jī)金屬試劑（如 RLi、RMgX、RZnX），這些試劑的反應(yīng)活性差別很大，可根據(jù)所需的特定反應(yīng)途徑進(jìn)行選擇。

有機(jī)鋅化合物（RZnX）是一類(lèi)反應(yīng)活性略低的格氏試劑，因此可以容忍與有機(jī)鎂和有機(jī)鋰化合物不相容的官能團(tuán)的存在。

有機(jī)鋅化合物對(duì)氧氣和濕氣非常敏感，這導(dǎo)致了處理和儲(chǔ)存的困難，限制了有機(jī)鋅化合物在合成化學(xué)中的應(yīng)用。

Lars G?ssl團(tuán)隊(duì)為了克服這一限制，使不同行業(yè)的工藝化學(xué)家都能廣泛使用有機(jī)鋅試劑，在實(shí)驗(yàn)室和中試規(guī)模上建立了大量有機(jī)鋅試劑的連續(xù)合成路線(xiàn)。流量、溶劑、金屬活化機(jī)理和起始材料的初始濃度均有所變化。

鐵粉交流圈

研究成果

研究發(fā)現(xiàn)，所使用的有機(jī)鹵化物只需通過(guò)反應(yīng)器一次即可實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，有機(jī)羰基鋅的產(chǎn)率可達(dá) 78-100%。

此外，還首次成功實(shí)現(xiàn)了高濃度 2.0 M 起始材料的連續(xù)轉(zhuǎn)化。充分保證了工藝的可靠性，并展示了 84-100% 的良好至極高產(chǎn)率。

隨后，一些選定的鋅羰基化合物的合成也轉(zhuǎn)移到了中試規(guī)模，液體吞吐量達(dá)到了 18 升/小時(shí)。

在停留時(shí)間為 1.5-14.0 分鐘的情況下，所有合成都實(shí)現(xiàn)了有機(jī)鹵化物的完全轉(zhuǎn)化，鋅羰酰氯的收率高達(dá) 98%。

實(shí)驗(yàn)室規(guī)模研究

為了連續(xù)合成 RZnX 試劑，研究者使用了由 Fraunhofer IMM 設(shè)計(jì)并獲得專(zhuān)利的反應(yīng)器。該反應(yīng)器是利用快速成型制造工藝制造的，內(nèi)有兩個(gè)不同的溫度區(qū)，有助于優(yōu)化合成。

在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上對(duì)各種有機(jī)鋅化合物的連續(xù)合成進(jìn)行了廣泛研究。研究表明，機(jī)械活化只能使反應(yīng)開(kāi)始，并在反應(yīng)性有機(jī)鹵化物的情況下實(shí)現(xiàn)顯著的轉(zhuǎn)化。但是，如果使用反應(yīng)性較低的起始化合物，則必須使用更有效的化學(xué)活化。在所研究的大多數(shù)合成中，有機(jī)鹵化物只需通過(guò)反應(yīng)器一次即可完全轉(zhuǎn)化。少數(shù)幾種化合物的起始原料沒(méi)有完全轉(zhuǎn)化，但轉(zhuǎn)化率仍在 90% 以上，令人滿(mǎn)意。

利用Fraunhofer國(guó)際金屬研究所開(kāi)發(fā)的反應(yīng)器，有機(jī)鋅化合物的生產(chǎn)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá) 4 小時(shí)以上，而無(wú)需接受轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率方面的損失。圖 2 顯示了在 THF 中合成 0.5 M 溴化芐鋅溶液的溫度變化示例。